メラトニン受容体は睡眠障害に対する治療標的として注目され、2010 年に

って部分的に回復する。一方、メラトニン受容体ノックアウトマウスの研究から、MT1 もしくは

魚類における血中メラトニン濃度が日周リズムを示すか否かを明らかにするために,ウグイ,オイカワ,ナマズ,サクラマス,ヒラメ,マダイ,カンパチ,ブリを用いて,明暗条件下における血中メラトニン濃度を測定した。その結果,どの種においても血中メラトニン濃度は暗期に高く,明期に低い日周リズムを示すことが判明した。また,サクラマスとマダイの血中メラトニン濃度におよぼす日長の影響について検討したところ,血中メラトニン濃度の高値持続時間は暗期の長さによって規定されることが明らかになった。これらの結果から,魚類の血中メラトニン濃度は魚種にかかわらず,暗期に高く,明期に低い日周リズムを示すことが明らかになった。

公開特許公報(A)_メラトニン受容体発現増強剤及びその製造方法

キンギョの血中,松果体および眼球内メラトニンの動態について比較検討した。まず,眼球にメラトニンが存在することを高速液体クロマトグラフィーとラジオイムノアッセイの組み合わせにより確認した。次に,明暗条件下における血中メラトニン濃度,松果体および眼球内メラトニン含量を測定したところ,三者とも暗期に高く,明期に低い日周リズムを示すことがわかった。続いて,眼球除去,松果体除去実験を行った結果,血中メラトニン濃度の日周リズムは松果体が作り出していることが確認された。さらに,血中メラトニン濃度と眼球内メラトニン含量の日周リズムにおよぼす日長の影響を検討したところ,キンギョにおいてもメラトニンの高値持続時間は短日条件下の方が長日条件下よりも長いことがわかった。最後に,暗期の開始時から明期を延長して持続性の,また,暗期開始5時間後より急性の光照射(300,1,500lx)を行いその影響について検討した。その結果,持続性光照射により血中メラトニン濃度の日周リズムは失われたが,眼球内メラトニン含量の日周リズムは300lx照射群では振幅が小さくなったものの存続した。一方,急性光照射時には,血中メラトニン濃度は照射開始後直ちに減少し.低い値を維持した。眼球内メラトニン含量は,300lx照射群においては変化を示さなかったが,1,500lx照射群においては照射開始1時間後になってはじめて減少した。急性光照射時の血中メラトニン濃度の経時変化より計算された血中メラトニンの半減期は,300lx照射群においては11.0分,1,500lx照射群においては16.8分であった。以上の結果から,キンギョの松果体と眼球におけるメラトニン合成は互いに独立していること,血中メラトニン濃度の日周リズムは松果体が作り出していること,松果体のメラトニンリズムの方が眼球よりも光感受性が高いことが明らかになった。

環境要因がキンギョの血中メラトニン濃度の日周リズムにおよぼす影響について検討するために.季節,水温,および光周期の影響について調べた。まず,自然条件下で季節変化を調べたところ,明期の値は年間を通じて低かったが,暗期の値は季節変化を示し,6月,9月に高く,12月,3月に低い値を示すことが判明した。これらの変化は水温の変化と有意な相関を示したことから,実験的に水温が血中メラトニン濃度の日周リズムにおよぼす影響について,5,15,25℃と水温を変化させて調べた。その結果,光周期にかかわらず,暗期の血中メラトニン濃度は25℃>15℃>5℃の順になった。また,水温にかかわらず,血中メラトニン濃度の高値持続時間は暗期の長さによって規定されていることが判明した。これらの結果から,キンギョの血中メラトニン濃度の日周リズムは環境の光条件と水温の双方に影響を受けた季節変化を示すことが明らかになった。

メラトニンは、メラトニン受容体に働きかけることにより、皮膚組織において ..

メラトニン(N-acetyl-5-methoxytryptamine)はウシ松果体より単離されたインドール化合物である。脊椎動物の松果体や網膜におけるメラトニンの合成は,暗期に亢進,明期に抑制され,その結果,血中メラトニン濃度も同様の動態を示すことが報告されてきた。メラトニンはこの日周リズムゆえに環境の光周期に関する情報を伝達するホルモンであると考えられており,哺乳類においては,繁殖期の決定やサーカディアンリズムの同調に重要な役割を果たしていることが知られている。しかしながら,魚類におけるメラトニン動態やメラトニンによる情報伝達機構に関する知見は乏しく,基礎的な知見をさらに積み上げていかなければならない状況にある。そこで,本研究においては,魚類におけるメラトニン合成の調節機構からメラトニン受容体による情報伝達系までを一連のプロセスとしてとらえ,総合的に研究を行った。本研究の概要は以下の通りである。

睡眠は我々の生命維持に必須であり、ホルモンなど多様な情報伝達物質で制御されます。本研究で着目したメラトニンは特に睡眠の誘導で中心的な役割を果たし、その過程ではGPCRの一種であるメラトニン受容体とG_iタンパク質三量体による神経細胞の活動を抑制するシグナルが重要となります。メラトニン受容体は睡眠障害に対する治療標的として注目され、2010年に不眠症治療薬ラメルテオン（商品名ロゼレム）が承認されています。そのため、メラトニン受容体を含むシグナル伝達複合体の構造決定は睡眠のメカニズムの原子レベルでの理解のみならず、より効果的な薬の開発に貢献します。近年メラトニン受容体の結晶構造が報告されましたが、これらは不活性型構造を示しており、メラトニン受容体の活性化に伴う構造変化やシグナル伝達因子であるG_iタンパク質三量体と選択的に共役する機構は不明なままでした。

メラトニン受容体アゴニスト [神経伝達] | 東京化成工業株式会社

今回、東京大学大学院理学系研究科の濡木理教授らのグループは、クライオ電子顕微鏡による単粒子解析法でメラトニン受容体MT₁とG_iタンパク質三量体で構成されるシグナル伝達複合体の立体構造を解明しました。さらに国内外の複数の研究室との共同研究の下で機能解析やバイオインフォマティクス解析を行い、受容体の活性化メカニズムやG_iタンパク質三量体と選択的に結合する機構を明らかにしました。この研究成果により、睡眠障害の治療薬開発が促進されると共に、GPCRとGタンパク質との選択的なシグナル伝達に関する研究が進展することが期待されます。

キンギョにおけるメラトニンリズムが生物時計による調節を受けているか否かを明らかにするため,恒常条件下でサーカディアンリズム(周期が約24時間の自由継続リズム)を示すかどうか調べた。キンギョにおける血中メラトニン濃度は,恒暗条件下では3日間サーカディアンリズムを示し,明暗条件下の暗期に相当する時刻に高い値を,明期に相当する時刻に低い値を示した。一方,眼球内メラトニン含量は2日間はサーカディアンリズムを示したが,3日目にはリズムは失われた。恒明条件下においては,血中メラトニン濃度は低い値を保ち,変化を示さなかったが,眼球内メラトニン含量は,恒暗条件下に比べて振幅は小さかったものの,サーカディアンリズムを示した。次に松果体の灌流培養を行ったところ,明暗条件下,および逆転した明暗条件下では,メラトニン分泌は暗期に高く,明期に低い日周リズムを示した。恒暗条件下では,周期が23.6ないし24.9時間のサーカディアンリズムを示したが,恒明条件下ではメラトニン分泌は抑制され,リズムは失われた。最後に培養時刻と光条件がキンギョ眼杯標本からのメラトニン分泌量と眼杯におけるメラトニン含量におよぼす影響を検討したところ,明期(1130hr)に眼杯標本を作成し,1200-1500hrの間培養した場合には,メラトニン放出量,メラトニン含量ともに明条件群と暗条件群の間に差は認められなかった。暗期に入る直前(1730hr)に眼杯標本を作成し,1800-2100hrの間培養した場合には,メラトニン放出量,メラトニン含量ともに,暗条件群のほうが明条件群よりも高い値を示した。また,これらの実験の明条件群,暗条件群それぞれにおいて,1800-2100hr培養群の方が,1200-1500hr培養群よりも高い値を示し,培養時刻が眼杯におけるメラトニン産生に影響をおよぼすことが判明した。これらの結果から,キンギョにおけるメラトニンリズムは環境要因のみならず内因性の生物時計による制御も受けていることが明らかになった。

[PDF] 122. 松果体メラトニンによる網膜の光感受性抑制機構の解明 池上 啓介

本研究では、FDA（米国食品医薬品局）によって集積された個別症例安全性報告のデータベース（FAERS）を用いて、メラトニン受容体作動薬とパーキンソン病との関連性について調査しました。

メラトニン受容体作動薬（ラメルテオン, タシメルテオン*, アゴメラチン）とパーキンソン病との関連は、報告オッズ比（ROR）によって評価された。FAERSに登録された全患者のデータを解析したところ、ラメルテオン（ROR: 0.66, 95％信頼区間；95％CI：0.51-0.84）とタシメルテオン（ROR: 0.49, 95％CI: 0.38-0.62）はパーキンソン病と負の相関を示しました。逆に、アゴメラチンだけがパーキンソン病と正の相関を示しました（ROR: 2.63、95％CI: 2.04-3.40）。男性、女性それぞれ層別解析も実施しましたが、同様な関連性を示しました。

メラトニン系睡眠薬のラメルテオンは脳のメラトニン受容体に作用することで不眠を改善します。ラメルテオンが得意とする不眠は、

このようにメラトニンは昼間の明暗サイクルにより変化することから内因性リズムを持つ生物時計に２４時間の指標を与える働きをしています。またメラトニンは生物時計の文字盤の役割もしています。すなわち夕方から夜間にかけて血中メラトニン量が増加すると、視交叉上核と全身の臓器にあるメラトニン受容体に情報が伝えられ、夜間、休止した方がよい各臓器に生体変化を起こさせます。すなわち脳では睡眠中枢を優位に働かせて睡眠を起こさせ、副交感神経を優位に保つことにより自律神経系を鎮静させ、代謝では同化作用を起こし、免疫系を賦活させるのです。昼間に血中メラトニンが低下、消失すると脳の覚醒中枢が優位になり、目覚めて活動し、自律神経系においても交感神経系支配が優位となり、内分泌系機能もそれに適した状態がつくられるのです。

メラトニンは睡眠覚醒リズムに関与するメラトニン受容体 1 型（MT1 受容体）及びメラトニン受 ..

岩田想 医学研究科教授、野村紀通 同准教授、岡本紘幸 東京大学博士課程学生、西澤知宏 同准教授（現・横浜市立大学大学教授）、濡木理 同教授、井上飛鳥 東北大学准教授、寿野良二 関西医科大学講師、清水（小林）拓也 同教授の研究グループは、睡眠薬ラメルテオンとG_iタンパク質三量体が結合したメラトニン受容体MT₁のシグナル伝達複合体の立体構造を解明することに成功しました。

要 網膜におけるメラトニン受容体に対する部分アゴニスト。 品名/規格/別名・略称

それでは不眠症についてお話する前に、初めに睡眠のメカニズムから説明してゆきます。人は疲れた脳と身体を休めるために眠ると思われます。すなわち目覚めて活動していると疲れて自然に眠くなってきます。疲れますと脳の活動が低下して覚醒度が下がり眠くなってきます。逆に朝になりますと覚醒度が上がって自然に目が覚めます。このように睡眠と覚醒には覚醒度が重要なのですが、覚醒度を調節するための中枢は脳幹網様体といわれる部分にあるとされ、その中枢を刺激する神経伝達物質であるオレキシンという物質が1998年に当時テキサス大学で研究されていた櫻木先生によって発見されたのです。オレキシンは視床下部から分泌され、覚醒中枢に特異的に働き刺激するようです。オレキシンはもともと動物実験から摂食活動に関係があるのではと考えられていましたが、ナルコレプシー（日中、場所や状況を選ばずに強い眠気が発作的に起こる脳の病気）という人の病気に関係していることが分かったそうです。そしてこのオレキシンの分泌を盛んにする刺激として、体内時計、情動、栄養状態があるそうです。

現象の制御に関与していると考えられているメラトニン分泌制御に関わる松果体の光受容体を ..

受容体の活性化に重要なラメルテオンとの相互作用を特定しました。さらに、他のシグナル伝達複合体との構造比較から、Gタンパク質の共役選択性を特徴づける受容体の細胞内側の空間的な特徴を見出しました。

メラトニン受容体（MTs）を介した神経保護作用が注目され ..

本研究は、メラトニン受容体を標的とする創薬開発に貢献するとともに、GPCRのシグナル伝達の初発段階であるGタンパク質共役選択性の理解につながります。

[PDF] 睡眠ホルモンメラトニンに よる免疫調節機能について

本研究では、個別症例安全性報告を用いた、ヒトを対象にメラトニン受容体作動薬とパーキンソン病との関連性を評価した初めての報告です。本研究で示されたメラトニン受容体作動薬とパーキンソン病との関連性については、パーキンソン病の新規治療戦略につながることが期待されます。

メラトニンの生物学的特性及びメラトニン受容体作動薬の安全性情報に基づき、NPC ..

魚類における血中メラトニンの代謝経路の一端について明らかにするために,メラトニンの代謝器官であると予測されるキンギョの肝膵臓を用いて外因性メラトニンの代謝をin vitroで調べた。その結果,メラトニンは酵素的に6-hydroxymelatoninに代謝されることが判明した。この代謝系は生体内のメラトニン量とその作用を調節する上で重要な役割を果たしていると推察される。

メラトニン受容体作動性入眠改善剤; 総称名:メラトベル; 一般名:メラトニン; 販売 ..

先行研究の動物実験では、メラトニン受容体作動薬が、MT1受容体の活性化やPARP阻害により、α-synの凝集を抑制することによって抗パーキンソン作用を示す可能性や、アゴメラチンがPARP1の発現を変化することなく、カスパーゼ3を発現し、アポトーシス関連因子の誘導することにより、パーキンソン症状を示す可能性が示唆されていました。

メラトニン受容体作動薬やオレキシン受容体拮抗薬など新しい作用機序の ..

先述したように従来の睡眠薬に高頻度で発現していた依存、耐性、反跳性不眠がなく、自然に近い生理的睡眠を誘導するお薬です。その一方で効果はソフトでマイルドなため、即効性の効果が優れる印象はありません。どちらも自然な眠気を強めるため、強引に入眠させる入眠障害に用いるよりも

メラトニンMT1及びMT2受容体を介して視交叉上核(SCN)の機能に働きかけ ..

図：メラトニン受容体MT₁-G_iシグナル伝達複合体の全体構造

メラトニンは脳の松果体というところから出るホルモンで体内時計として、睡眠 ..

生物時計のしくみは図１１に示されています。視交叉上核からの神経伝達経路は眼から入った光の信号が視神経を経て視交叉上核へ伝えられ、上頚神経節を経て、松果体に達する神経系路を持っています。松果体はメラトニンというホルモンが産生され、血中メラトニン量は夜に高値を示し、昼間にはほとんど検出されません（図１１）。

ラメルテオンとは、メラトニン受容体に作用する不眠症治療薬で、近年はせん妄の ..

一方で、GPCRの構造を網羅的に比較したところ、G_iシグナル伝達受容体では、細胞内側の空間がG_sシグナル伝達受容体に比べて狭いという特徴がわかりました（図4）。さらにG_sシグナル伝達受容体に比べて、G_iシグナル伝達受容体では細胞内ループなどを介した相互作用が弱く、G_iのC末端のみで相互作用していることが明らかになりました。イタリアScuola Normale Superiore di PisaのRaimondi准教授による構造情報を用いたバイオインフォマティクス解析の結果から、G_sシグナル伝達受容体間ではGタンパク質と受容体の相互作用が保存されている一方で、G_iシグナル伝達受容体ではばらつきが大きく、受容体ごとにやや柔軟な相互作用を形成していることが明らかになりました。以上からG_i共役とG_s共役の選択性はTM6の構造変化の程度の違いだけで決まるというこれまでの考えに対し、受容体の細胞内側の空間的な特徴や、細胞内ループを介したGタンパク質との相互作用など、より多くの要素が複合的に選択性に寄与することが明らかになりました。